Se le origini del primo oratorio francescano restano vaghe, è ben documentata la costruzione della nuova Basilica di Santa Croce, che prende ufficialmente il via il 3 maggio 1294, quando l'architetto Arnolfo di Cambio pone la prima pietra realizzando uno dei capolavori del gotico italiano. Grandiosità spaziale, chiarezza razionale e sobrietà degli elementi strutturali sono i cardini del suo progetto.

La pianta è a croce egizia (a forma di T), con un interno a tre navate (lunghe metri 114,45), un coro e un transetto fitto di cappelle il cui patronato è riservato alle famiglie più illustri del quartiere: Bardi e Peruzzi fra i primi, ma anche Tosinghi, Pulci, Rinuccini, Alberti... Le pareti di queste cappelle e dell'intera chiesa verranno subito coperte di affreschi, tutti opera di Giotto o dei suoi allievi, facendo della basilica un museo della pittura fiorentina del Trecento. Gli stessi artisti disegneranno anche le bellissime e luminose vetrate.

La grandiosa navata centrale, ritmata dalle colossali campate segna una tappa fondamentale nel percorso artistico e ingegnieristico che condurrà alla navata di Santa Maria del Fiore. I muri sottilissimi, sostenuti da archi a sesto acuto su pilastri ottagonali, richiamano le basiliche paleocristiane di Roma dove Arnolfo lavorò a lungo, ma la scala è infinitamente più grande e i problemi strutturali costituirono una vera e propria sfida alle capacità tecniche del tempo.

Sebbene la basilica fosse stata usata come luogo di sepoltura di molte personaggi illustri, al pari di molte altre chiese, è solo nell'Ottocento che diventò un vero e proprio pantheon di personaggi celebri legati all'arte, alla musica e alla letteratura. Nel 1871 infatti veniva qui sepolto con una affollatissima cerimonia pubblica Ugo Foscolo, morto nel 1827 in Inghilterra, secondo il suo stesso desiderio di essere sepolto accanto ad altri grandi personaggi fiorentini come Michelangelo e Galileo.